當(dāng)基于基因改造的第一個(gè)T細(xì)胞抗癌療法-CAR-T技術(shù)上市，曾被認(rèn)為是天方夜談的治愈奇跡已經(jīng)成為了現(xiàn)實(shí)。目前FDA批準(zhǔn)的兩款CAR-T療法，對于特定的血液腫瘤類型總體緩解率都能達(dá)到80%以上，這些治療方法已經(jīng)證實(shí)可以誘發(fā)的顯著反應(yīng) - 即使是生存期僅僅幾個(gè)月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強(qiáng)烈響應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。
CAR-T療法雖好，但對于大部分患者來說還是遙不可及。首先是因?yàn)槊绹鳦AR-T療法非常昂貴，一個(gè)療程的費(fèi)用為40-50萬美元，沒有幾個(gè)家庭能承受的起。另一個(gè)原因是美國CAR-T療法目前只在血液腫瘤中獲批，并且有嚴(yán)重的副作用，對于實(shí)體瘤仍在較早期的研究中。
近兩年，一種新的癌癥細(xì)胞療法逐漸受到關(guān)注。研究人員說，自然殺傷(NK)細(xì)胞作為一種細(xì)胞抗癌療法更具潛力，它可能會(huì)更安全，更便宜，更快速。
對抗實(shí)體瘤，NK細(xì)胞可能比T細(xì)胞更具優(yōu)勢!
MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani說，NK細(xì)胞是集功效，安全性和相對易用性為一體理想細(xì)胞療法。
第一，NK細(xì)胞不需要抗原呈遞，起效更快速。T細(xì)胞和NK細(xì)胞都能識(shí)別并殺死癌細(xì)胞，但它們以非常不同的方式進(jìn)行。
T細(xì)胞需要將其靶細(xì)胞的一些部分“呈現(xiàn)”給其他免疫細(xì)胞，以將它們識(shí)別為外來細(xì)胞，并使T細(xì)胞聚集成攻擊模式。
而NK細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞變化的模式，是免疫系統(tǒng)的第一道防線。情況反饋及時(shí)，一旦發(fā)現(xiàn)“敵情”，迅速“上報(bào)”并啟動(dòng)整個(gè)免疫系統(tǒng)的免疫防御和免疫殺傷功能。與T細(xì)胞不同，它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細(xì)胞，而不必被激活或“訓(xùn)練”以對癌細(xì)胞作出反應(yīng)?，F(xiàn)在已經(jīng)知道NK細(xì)胞通過暴露于稱為細(xì)胞因子的免疫系統(tǒng)物質(zhì)而被激活時(shí)效果更好。
因此，NK細(xì)胞在體內(nèi)起效更快速。
第二,NK細(xì)胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識(shí)別，且不會(huì)被細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著，與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用， NK細(xì)胞可以發(fā)揮更更廣譜的抗癌功效。NK細(xì)胞不僅適合作為基因編輯的工程細(xì)胞療法，也適合單獨(dú)擴(kuò)增回輸。
第三，沒有嚴(yán)重的副作用。目前T細(xì)胞治療必須是自體的，只能使用患者自己的T細(xì)胞。這是因?yàn)楫愺wT細(xì)胞與人類白細(xì)胞抗原(HLA)復(fù)合物相互作用可能導(dǎo)致致命細(xì)胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病。
相比之下，NK細(xì)胞對HLA復(fù)合物的選擇要少得多。因此，使用自體或異體的NK細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，也不需要與患者免疫匹配，更容易被臨床應(yīng)用。
揭秘NK細(xì)胞三大抗癌“特效”
NK細(xì)胞最早是1975年發(fā)現(xiàn)的，存在于人的血液當(dāng)中，是免疫系統(tǒng)的“第一反應(yīng)者”，它就像是一直在體內(nèi)執(zhí)勤的巡警，隨著血液到處跑，在巡邏時(shí)，NK細(xì)胞不斷接觸其他細(xì)胞，一旦發(fā)現(xiàn)體內(nèi)出現(xiàn)異常細(xì)胞，馬上穩(wěn)、準(zhǔn)、狠等一時(shí)間處理掉。他們在T細(xì)胞部署之前攻擊并在靶細(xì)胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒，引發(fā)癌細(xì)胞自我毀滅。它們還可以消除體內(nèi)循環(huán)的癌癥干細(xì)胞，有助于預(yù)防轉(zhuǎn)移。
NK細(xì)胞在對抗癌癥的第一道防線中扮演關(guān)鍵角色，有三大抗癌功效：
一是對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷：通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細(xì)胞;
二是它通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子扮演免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞角色：自然殺傷(NK)細(xì)胞第一個(gè)到達(dá)腫瘤微環(huán)境直接殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，分泌秘密武器趨化因子，募集樹突細(xì)胞(CD103 +DC)。然后，活化的樹突細(xì)胞攜帶腫瘤抗原到淋巴結(jié)，將癌細(xì)胞的特征呈遞給殺手T細(xì)胞，激活T細(xì)胞的殺傷功能，T細(xì)胞再趕往戰(zhàn)場與NK細(xì)胞一起殺滅癌細(xì)胞。
三是形成ADCC作用(抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用)，B細(xì)胞找到癌細(xì)胞時(shí)，就會(huì)悄悄的把特異性IgG抗體留在癌細(xì)胞身上作為標(biāo)記提醒NK細(xì)胞，見到這個(gè)標(biāo)記的NK細(xì)胞就見一個(gè)殺一個(gè)。在巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的幫助下，殺癌士氣大增。
基于NK細(xì)胞的免疫治療曙光初現(xiàn)!
盡管他們可以迅速進(jìn)行防御并直接攻擊腫瘤細(xì)胞，但是人體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量較少，僅占白細(xì)胞的10%。并且研究發(fā)現(xiàn)，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細(xì)胞數(shù)量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術(shù)后患者體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量及活性都發(fā)生了一定的改變，不能非常有效地發(fā)揮抗癌作用。
研究人員現(xiàn)在正在開發(fā)多種方法來釋放NK細(xì)胞針對腫瘤的活性，從而提高基于NK細(xì)胞的治療的效力和特異性。目前國際上用于腫瘤免疫治療的NK細(xì)胞策略主要有三大類。
1廣泛應(yīng)用的體外活化自體或異體NK細(xì)胞治療
目前國內(nèi)和國際上專注于“過繼性”NK細(xì)胞療法，就是從密切相關(guān)的供體收集NK細(xì)胞并將其注入患者體內(nèi)。這已被證明是安全的，并且與T細(xì)胞療法不同，NK細(xì)胞不會(huì)對受體組織造成移植物抗宿主病。
這種過繼細(xì)胞回輸主要是為了提高體內(nèi)NK細(xì)胞的活性及數(shù)量，從人體血液當(dāng)中抽取50ml，把極少量的NK細(xì)胞分離出來再擴(kuò)增培養(yǎng)，使其數(shù)量增加到原來的1000倍，數(shù)量達(dá)到10億-50億個(gè)，再回輸體內(nèi)，大量的NK細(xì)胞會(huì)隨著血液全身循環(huán)3000次到4000次，把體內(nèi)的癌細(xì)胞，老化細(xì)胞，病變細(xì)胞，細(xì)菌病毒等殺滅一遍，從而達(dá)到防癌抗癌，提升免疫力，延長生存期的目的。
目前，中國和美國NK細(xì)胞尚未批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用，但都在積極開展NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)以及包括黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，腎細(xì)胞癌，結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌在內(nèi)的實(shí)體瘤試驗(yàn)中已被廣泛用作免疫療法。此外作為較早進(jìn)軍免疫治療的國家，日本是國際上率先批準(zhǔn)使用免疫療法的國家之一，大家可以通過全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)進(jìn)行申請和評估。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的案例，國內(nèi)第一例接受NK細(xì)胞治療的卵巢癌患者，是一名60歲的患者，在2015年確診為晚期，伴有大量腹水和巨大腫瘤，在接受了體外擴(kuò)增，高度活化的同種異體NK細(xì)胞的治療后，CA125水平從11,270降至580，所有腹水都消失了。此外，CT掃描的腫塊體積減小，并且沒有出現(xiàn)副作用，目前處于臨床緩解狀態(tài)。
2強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合!PD-1+NK成為攻擊癌癥的免疫王炸組合!
除了T細(xì)胞外，人類自然殺傷NK細(xì)胞也會(huì)表達(dá)PD-1，并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力，那么，將PD-1或者其他抗體藥物和NK聯(lián)合起來會(huì)不會(huì)組成抗癌的王炸呢?
如抗EGFR的西妥昔單抗，西妥昔單抗可以激活NK細(xì)胞的ADCC 效應(yīng)，并啟動(dòng)NK細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。
目前這項(xiàng)猜想已被實(shí)錘!研究證實(shí)檢查點(diǎn)治療與其他NK指導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合，可以針對目前對現(xiàn)有療法無反應(yīng)的多種類型的腫瘤。
NK細(xì)胞中的PD-1在幾種癌癥中高表達(dá)，包括頭頸癌，甲狀腺癌，霍奇金淋巴瘤(HL)，消化道癌(食道癌，肝癌，大腸癌，胃癌和膽道癌)，乳腺癌，卡波濟(jì)肉瘤，腎細(xì)胞癌和多發(fā)性骨髓瘤。當(dāng)PD-L1陰性的腫瘤對抗PD-L1治療有反應(yīng)時(shí)，這種作用可能是由PD-L1 + NK細(xì)胞介導(dǎo)的。PD-L1 +用抗PD-L1處理的NK細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的激活和效應(yīng)子功能。
近期，一項(xiàng)由廣東省蛋白質(zhì)組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室姜勇教授團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)開展的研究，證實(shí)了派姆單抗加同種異體NK細(xì)胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。
這項(xiàng)研究的結(jié)果非常振奮人心，輸注擴(kuò)增的NK細(xì)胞后，患者的NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增。
1.派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍(客觀緩解率：36.5%vs18.5%)，并且腫瘤顯著縮小。
2.血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞顯著減少，腫瘤生物標(biāo)記物下降，這說明NK細(xì)胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細(xì)胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，來防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。
3.總生存期和無進(jìn)展生存期顯著延長。
3超越CAR-T!新型CAR-NK療法更具潛力
嵌合抗原受體改造的NK細(xì)胞：能顯著提高NK細(xì)胞療效特異性。這個(gè)思路和CAR-T的構(gòu)建類似：CAR包括胞外的識(shí)別結(jié)構(gòu)域(如scFv)識(shí)別腫瘤特異性抗原;一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，和一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域(CD3ζ 鏈)可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞的活化。
近期，根據(jù)德克薩斯大學(xué)安德森分校癌癥中心 I / IIa期試驗(yàn)的結(jié)果，以CD19為靶點(diǎn)的臍血來源的嵌合抗原受體(CAR)自然殺傷(NK)細(xì)胞療法治療使患有復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)的患者出現(xiàn)臨床緩解，并且沒有重大毒性反應(yīng)。該試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
在參與該研究的11位患者中，有8位(73%)對治療有反應(yīng)，其中7位完全緩解，這意味著他們在中位隨訪13.8個(gè)月時(shí)無疾病跡象。
輸注后1個(gè)月內(nèi)對CD19 CAR NK細(xì)胞療法的反應(yīng)明顯，并且在輸注后1年內(nèi)確認(rèn)了這項(xiàng)治療的持久性。
這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲(chǔ)的臍帶血中分離出NK細(xì)胞，并對它們進(jìn)行基因工程改造，引入可識(shí)別癌細(xì)胞表面靶標(biāo)的CAR。這些CAR NK細(xì)胞回輸給患者。
與CAR-T療法相比，其最大的優(yōu)勢在于不會(huì)引起移植物抗宿主病(GVHD)，這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細(xì)胞攻擊受體中的健康細(xì)胞引起的破壞性疾病。由于NK細(xì)胞不會(huì)引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進(jìn)行匹配。這意味著您可以從一個(gè)供體中制備多個(gè)劑量的CAR NK細(xì)胞來治療多個(gè)患者。 從診斷到癌癥治療的時(shí)間大大縮短。
NK療法適合哪些患者?
目前，國內(nèi)和國際上對于NK細(xì)胞免疫療法有廣泛的研究，國內(nèi)和日本的NK細(xì)胞主要針對實(shí)體腫瘤，而美國的NK療法主要針對血液腫瘤。
細(xì)胞免疫療法理論上可以對應(yīng)任何階段的癌癥，比如：
手術(shù)清除病灶后，希望使用細(xì)胞免疫療法提高免疫，清除殘存癌細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā)，延長生存期的患者。
放療、化療后，免疫力低下，副作用反應(yīng)明顯(如食欲減退、惡心、脫發(fā)、皮膚炎癥等),期望增加化放化療效果的患者。
由于害怕放化療的毒副作用，希望利用各種治療手段實(shí)現(xiàn)治療效果的患者。
腫瘤晚期癌細(xì)胞已經(jīng)全身擴(kuò)散，但常規(guī)治療方法已無能為力，期望延長生存期，提高生活質(zhì)量的患者。
劃重點(diǎn)：細(xì)胞免疫療法對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者起到的效果是保持生活品質(zhì)的同時(shí)有延長壽命;而最適合接受細(xì)胞免疫療法的其實(shí)是剛手術(shù)完，作為術(shù)后的輔助治療法抑制復(fù)發(fā)，維持治療效果的早期中期癌癥患者;與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會(huì)更佳。
細(xì)胞免疫療法并不是適合所有的癌癥患者，像魏則西所患的肉瘤，本身就是惡性程度很高的罕見腫瘤，全球目前都沒有很好的治療方法，所以，細(xì)胞免疫療法自然也是不適合的。因此，請保證你自己、家人以及患者朋友遠(yuǎn)離網(wǎng)上的虛假信息，選擇接受治療前一定先經(jīng)過正規(guī)、權(quán)威腫瘤醫(yī)院的專家進(jìn)行評估，此外，細(xì)胞免疫療法的費(fèi)用相對來說比較高，不是每個(gè)家庭都能接受，大家一定要結(jié)合家庭經(jīng)濟(jì)條件慎重選擇。
即便不能接受這些先進(jìn)的治療，大家也不要有負(fù)面情緒，覺得這些新技術(shù)都是給有錢人準(zhǔn)備的，窮人得了癌都是等死，這樣的心態(tài)肯定是不利的。我們都知道良好的心態(tài)是戰(zhàn)勝癌癥最有效的武器，很多患者在患癌后放下了各種工作生活壓力，釋懷了對身邊一些人的憎恨，學(xué)會(huì)原諒，學(xué)會(huì)感恩，徹底改變自己的生活方式，吃健康的食物，適量運(yùn)動(dòng)，規(guī)律作息，調(diào)整自己的心態(tài)，一樣可以獲得更長的生存期，這一點(diǎn)非常重要!
寫給病友的話
癌癥治療從來都不是一種療法就能大功告成的，需要多種治療手段的聯(lián)合治療，手術(shù)、放療和化療的三大中流砥柱地位無人能撼動(dòng)，但是這三大傳統(tǒng)療法并未帶來所有癌癥的治愈希望!因此，靶向藥、免疫治療和細(xì)胞治療接連問世，來彌補(bǔ)傳統(tǒng)療法的不足。
腫瘤免疫環(huán)境的復(fù)雜性和多樣性對免疫治療有重要的影響。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1)、細(xì)胞治療聯(lián)合傳統(tǒng)的治療手段已經(jīng)展現(xiàn)了良好的治療前景。
通過修復(fù)腫瘤患者的免疫功能、提高其抗腫瘤能力將代表腫瘤治療的發(fā)展方向。癌癥免疫治療、細(xì)胞免疫治療的地位不容忽視。
所以最好的癌癥治療就是綜合治療。腫瘤的治療一定是依托于權(quán)威醫(yī)院及權(quán)威專家的正規(guī)治療，在采取常規(guī)治療手段(手術(shù)、放療、化療)治療后，根據(jù)自身的經(jīng)濟(jì)情況，輔助細(xì)胞免疫治療技術(shù)等綜合療法，達(dá)到鞏固治療，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高生活治療，延長生存期的目的。希望大家都能在合理的治療下獲得更大的生存獲益。