科技日報記者 陸成寬
8月26日，《科學(xué)》在線發(fā)表一項哺乳動物染色體編輯領(lǐng)域的重要研究成果。中科院動物所、北京干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究院李偉研究員與周琪研究員團隊合作，全球首次實現(xiàn)了哺乳動物完整染色體的可編程連接，并創(chuàng)造出具有全新染色體組型的小鼠。
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染色體連接小鼠“小竹”。圖片由受訪者提供
“這項研究是生物工程技術(shù)的一次突破，有助于認識哺乳動物染色體大規(guī)模重構(gòu)的影響，深入理解生長發(fā)育、繁殖演化乃至物種形成等背后的分子機制?！崩顐フf，同時開拓了“建物致知”的合成生物學(xué)研究策略并奠定了相應(yīng)的技術(shù)平臺。
所謂染色體重排，是指染色體發(fā)生斷裂并與其他的染色體相連構(gòu)成新的染色體。它是物種進化的重要驅(qū)動力，在漫長的生物演化過程中染色體會發(fā)生重排，但其究竟如何影響物種進化，科學(xué)家至今沒搞明白。
近些年，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，染色體精準重排率先在基因組組成簡單且為單倍體的酵母上獲得成功。
然而，“哺乳動物基因組比酵母基因組復(fù)雜得多，在哺乳動物上進行完整染色體的重排仍然沒有成功實現(xiàn)。”李偉說。
利用小鼠單倍體胚胎干細胞和CRISPR基因編輯工具，研究人員成功將最長的染色體1號和2號進行正反連接，以及將中等長度的5號和4號染色體進行首尾連接，同時發(fā)現(xiàn)染色體連接過程中可能會發(fā)生染色體的斷裂和重新連接。
“這意味著，我們在全球首次實現(xiàn)了哺乳動物的完整染色體重排，取得了合成生物學(xué)上新的突破。”李偉強調(diào)。
在此基礎(chǔ)上，研究人員進一步研究了特定染色體重排可能產(chǎn)生的影響。
研究證實，哺乳動物細胞的染色體長度存在一定限制。“這為哺乳動物合成生物學(xué)進行染色體設(shè)計合成提供了重要參考。”李偉解釋道。
同時，為解答特定染色體重排在動物表型層面上的影響，研究人員還通過單倍體干細胞注射到卵母細胞的方式，成功得到染色體連接的小鼠。
研究人員 發(fā)現(xiàn)，不同的染色體連接對小鼠會產(chǎn)生不同的影響，其中最長的染色體1號和2號染色體連接，使得胚胎發(fā)育不能正常進行；1號和2號染色體連接后，1號染色體 斷裂重新連接17號染色體，產(chǎn)生的小鼠則表現(xiàn)出了生長曲線和行為學(xué)的異常；4號和5號染色體連接的小鼠則沒有表現(xiàn)出明顯的異常。
更重要的是，連接后的染色體還能夠傳遞到后代小鼠，且進一步交配可以產(chǎn)生純合小鼠。
“這證明了兩條染色體的連接不會導(dǎo)致絕對的生殖隔離?！崩顐フf，但攜帶連接染色體的小鼠生殖力明顯下降，這意味著染色體重排與生殖隔離具有相關(guān)性。
李偉強調(diào)，這項研究建立的染色體精準重排技術(shù)，為建立染色體重排疾病的動物模型，研究染色體重排導(dǎo)致的不孕不育和腫瘤等疾病的發(fā)病機制，探索疾病的治療手段提供了新的技術(shù)手段。
此外，李偉表示，該研究嚴格遵守我國法律法規(guī)和國家有關(guān)規(guī)定，并符合我國及國際通行倫理準則。